Eric William Dane est né en 1972, à San Francisco, Californie. Son père est architecte et designer d'intérieur, tandis que sa mère, Leah, est femme au foyer. Il a 7 ans lorsque son père décède inopinément. Il semblerait que, blessé par balles, il se soit vidé de son sang. Même Eric n’est pas très au courant de l’histoire car le sujet est tabou dans la famille. Quelles que soient les circonstances, Leah se retrouve donc seule pour élever Eric et son plus jeune frère, âgé alors de 3 ans. Cette période difficile contribuera évidemment à donner beaucoup de maturité au jeune Eric

Adolescent, il fait quelques petits boulots, comme travailler dans un magasin de vélo ou vendre de la crème glacée. Cela lui permet d’apprendre la valeur de l’argent. Il développe aussi un goût certain pour les sports : la plongée sous-marine à 30 mètres de profondeur, ou avec son grand-père, la pêche en Alaska, où un jour il devra faire face à une ourse dont il a approché d’un peu trop près le petit.
Au collège, il se fait remarquer dans l’équipe d’athlétisme mais c’est en jouant un petit rôle dans une pièce d'Arthur Miller, "All My Sons" qu’il se découvre une vocation pour la comédie. Il met fin à sa saison de water-polo pour pouvoir participer à un stage amateur au cours duquel il réalise que la comédie est tout ce qu’il veut faire.

Il commence à auditionner pour des spots publicitaires, sans succès. Il obtient un petit rôle dans la sitcom "Sauvé par le Gong". En 1993, après l’obtention de son diplôme, il s’installe définitivement à Los Angeles où, bien qu’il n’ait aucune formation artistique officielle, il participe à quelques téléfilms ou des séries telles que "Les années coup de cœur", "Mariés, deux enfants" et "Roseanne". Il reconnaît qu’à l’époque il était plus intéressé par la vie mondaine d’Hollywood que par son métier. Il lui a fallu un certain temps pour comprendre à quel point cette vie-là était superficielle.

Il fait sa première apparition marquante au cinéma dans le film "The Basket" en 1999. L’année suivante, il poursuit sa carrière en apparaissant dans un épisode d’une série australienne " Zoe, Duncan, Jack & Jane".

En 2001, il interprète le Dr. Wyatt Cooper dans 4 épisodes de la série médicale "Gideon' s Crossing". Lors du tournage d’un épisode cross-over avec la série "The Practice", il rencontre l’actrice Lara Flynn Boyle avec laquelle il a une brève aventure.

Durant les années 2002 et 2003, il apparaîtra à de nombreuses reprises dans la série "Charmed", ce qui lui permettra également de nouer une relation avec l’actrice Alyssa Milano. En 2003, il participe à 2 épisodes de la série "Las Vegas".

Peu après, il fait la connaissance de l’actrice Rebecca Gayheart, qui est à l’époque la petite amie du réalisateur Brett Ratner.
Les jeunes gens tombent amoureux l’un de l’autre et se marient à Las Vegas, le 29 Octobre 2004.

En 2005, il est engagé pour un rôle épisodique dans la série "Grey’s Anatomy". Son personnage du Dr Mark Sloan remporte un vif succès auprès de public. Le rôle devient donc récurrent dès la troisième saison.

En 2005 toujours, il joue dans un film d’horreur, "Feast" et l’année suivante, dans "X-Men: The Last Stand", réalisé par Brett Ratner, l’ex fiancé de Rebecca, avec lequel le couple est ami. De ce film sera tiré un jeu vidéo pour lequel Eric réalisera également le doublage de la voix de son personnage.

Enfin, en 2006, il participe à un thriller allemand, "Adrift", et partage avec John Stamos l’affiche du téléfilm "Wedding Wars". Enfin, en 2008, il rejoint le casting de la comédie "Marley & Me", avec Jennifer Aniston et Owen Wilson.

En 2009, il intègre le casting de "Valentine's Day" aux côtés de Julia Roberts, Ashton Kucher, Patrick Dempsey, Jessica Biel, une comédie romantique.

Il doit aussi commencer à tourner le film "Burlesque" aux côtés de Cher et Christine Aguilera.

Enfin, sa femme et lui acccueillent le 03 mars, leur première fille Billie Beatrice.